Placée à la limite de l'Émilie-Romagne et de la Lombardie, la ville subit la forte attraction de Milan, notamment sur le plan économique. Elle constitue un important nœud ferroviaire et autoroutier. Elle est située à 61 m d'altitude, à l'endroit où le Pô reçoit son affluent le Trebbia. À 15 km au sud apparaissent les collines, le relief s'élève ensuite vers l'Apennin ligure.
La ville est fondée en 218 avant J.-C. comme colonie militaire romaine, sous le nom de Placentia. Elle est aussitôt menacée par les Gaulois Boïens révoltés lors du passage d'Hannibal dans la plaine du Pô. C'est à proximité de la ville (le long des rives de la Trebbia) que ce dernier inflige une cuisante défaite aux Romains lors de la bataille de la Trébie. Un autre affrontement indécis opposa Carthaginois et Romains en 217 avant J.-C. (bataille de Plaisance).
À Plaisance en 456, Ricimer, commandant des forces armées romaines, renversa l'empereur Avitus. Il épargna Avitus et lui permit de devenir évêque de Plaisance.
En 1095, elle est le siège du concile de Plaisance, à l'origine de la première croisade. Au Moyen Âge, Plaisance fait partie du Saint-Empire romain germanique et adhère à la Ligue lombarde.
Cédée à la Papauté à l'issue des guerres d'Italie, elle fut unie à Parme en 1545 au sein du duché de Parme et Plaisance, sous la domination de la familleFarnese, puis passa aux Bourbons en 1732.
En 1796, Bonaparte trompe le général autrichien Beaulieu et traverse le Pô à Plaisance le 7 mai, ce qui lui permet de s’emparer d’approvisionnements, de forcer Beaulieu à la retraite, et de remporter le 10 mai la bataille de Lodi.
En 1802, la ville fut annexée à l'Empire napoléonien ; en 1816, le congrès de Vienne installa l'ex-impératrice Marie-Louise d'Autriche à la tête du duché.
En 1848, Plaisance fut la première ville d'Italie à demander par plébiscite son annexion au royaume d'Italie naissant, et revendique encore aujourd'hui le titre de Primogenita (première née ou ainée).
Au cours de la Seconde Guerre mondiale, la ville fut lourdement frappée par les bombardements qui détruisirent le pont ferroviaire, la gare, l'hôpital et l'usine d'armement, tandis qu'en dehors de la ville, divers groupes de résistants prirent part aux combats contre l'armée allemande.
